सेलुलर और आणविक ऑन्कोलॉजी

सेलुलर और आणविक ऑन्कोलॉजी (सीएमओ) अनुसंधान कार्यक्रम का व्यापक लक्ष्य बुनियादी, कैंसर-संबंधित अनुसंधान करना है जो ट्यूमर की शुरुआत और कैंसर की प्रगति को नियंत्रित करने वाले सेलुलर और आणविक तंत्रों की खोज पर केंद्रित है। हमारा लक्ष्य हमारी खोजों को नैदानिक ​​और रोगसूचक बायोमार्कर में बदलना और नैदानिक ​​और सामुदायिक सेटिंग्स में हस्तक्षेप के लिए लक्ष्य बनाना है, जिसमें हमारे कैचमेंट क्षेत्र में उच्च घटना, मृत्यु दर या असमानता वाले कैंसर पर विशेष जोर दिया जाता है।

सीएमओ कार्यक्रम के तीन समग्र विषय हैं जो इसके वैज्ञानिक उद्देश्यों को मूर्त रूप देते हैं:

• पर्यावरणीय जोखिम के कार्सिनोजेनिक तंत्र: आणविक और सेलुलर तंत्र की खोज करना जिसके द्वारा हमारे जलग्रहण क्षेत्र के लिए प्रासंगिक पर्यावरणीय कार्सिनोजेन्स और व्यवहार संबंधी जोखिम कारक कैंसर को बढ़ावा देते हैं।
• जीनोम विनियमन: उन तंत्रों और मार्गों को परिभाषित करना जिनके द्वारा कैंसर कोशिकाओं में जीनोम स्थिरता, एपिजेनेटिक परिवर्तन और ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन बाधित होते हैं।
• सेलुलर सिग्नलिंग और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट: यह निर्धारित करने के लिए कि कैंसर की शुरुआत और प्रगति के दौरान और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के भीतर सेल सिग्नलिंग मार्ग, सेलुलर गतिविधियों और सेल-सेल इंटरैक्शन को कैसे बदल दिया जाता है।

उद्देश्य 1: पर्यावरणीय जोखिम के कैंसरजन्य तंत्र: आणविक और कोशिकीय तंत्रों की खोज करना जिसके द्वारा पर्यावरणीय कैंसरजन और हमारे जलग्रहण क्षेत्र से संबंधित व्यवहारगत जोखिम कारक कैंसर को बढ़ावा देते हैं।  कैंसरजनन पर पर्यावरणीय जोखिम के प्रभाव CMO में कई समूहों का ध्यान केंद्रित है। यूनिवर्सिटी ऑफ न्यू मैक्सिको सेंटर फॉर मेटल्स इन बायोलॉजी एंड मेडिसिन (NIGMS P20GM130422) द्वारा निर्देशित कैम्पेन (सीसीपीएस) स्तन कैंसर में टंगस्टन की भूमिका की जांच करने के लिए तीन जूनियर सीएमओ सदस्यों के शोध का समर्थन करना जारी है (बोल्ट; बोल्ट, एडव. फार्माकोल. 2023); कोलन कैंसर में मेटाबोलिक रीप्रोग्रामिंग में आयरन (ज़ू; लियू एट अल., इन्फ्लेम. बाउल डिस. 2023; किम एट अल., एडव. साइंस. 2023;); और कणिकायुक्त आर्सेनिक-उत्तेजित ऑक्सीडेटिव क्षति और फेफड़ों में डीएनए की मरम्मत में व्यवधान (झोउ; स्पीयर एट अल., कॉम बायोल 2023; मेडिना एट अल., वाटर 2023;). सीएमओ सदस्य खिलना और हडसन इस CoBRE अनुदान पर क्रमशः उप निदेशक और परामर्श निदेशक के रूप में भी कार्य करते हैं।

के समूह हडसन और झोउ आणविक तंत्र को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति की है जिसके द्वारा आर्सेनिक और यूरेनियम, धातुएं जो एनएम में महत्वपूर्ण पर्यावरणीय प्रदूषक हैं, डीएनए को नुकसान पहुंचाती हैं और डीएनए की मरम्मत के मार्गों को बाधित करती हैं जो जीनोम अस्थिरता में योगदान करती हैं। आर्सेनिक और यूवी विकिरण (यूवीआर) की सह-कैंसरकारी भूमिका पर उनके चल रहे शोध को एमपीआई अनुदान द्वारा समर्थित किया जाता है। हडसन और डॉ. लियू (स्टोनीब्रुक) ने इस संयुक्त पर्यावरणीय जोखिम (NIEHS R01ES030993) के उत्परिवर्तन हस्ताक्षरों की जांच की। सह-एक्सपोज़र ने UVR उत्परिवर्तन भार के 2 गुना से अधिक संवर्धन को जन्म दिया और मानव केराटिनोसाइट्स और माउस त्वचा में केवल आर्सेनिक प्लस UV सह-एक्सपोज़र से जुड़ी एक नई विशेषता की पहचान की (सहयोग के साथ) झोउ: स्पीयर एट अल., एडव. फार्माकोल. 2023; स्पीयर एट अल. कॉम. बायोल. 2023)।  हडसन यह दिखाने के लिए कि जिंक सप्लीमेंटेशन से ऊतकों में पाए जाने वाले आर्सेनिक की मात्रा कम हो गई है, एक प्रीक्लिनिकल माउस मॉडल का उपयोग किया (डैश्नर-टाइटस एट अल., टॉक्सिकोल. एप. फार्माकोल. 2023)। इस शोध को जनजातीय समुदायों में पर्यावरणीय धातु जोखिम के कारण होने वाली डीएनए क्षति, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को दूर करने के लिए पूरक जिंक की क्षमता का परीक्षण करने के लिए एक हस्तक्षेप नैदानिक ​​परीक्षण (एनसीटी03908736) के माध्यम से एनएम आबादी में भी अनुवादित किया जा रहा है। व्यापक अंतर-कार्यक्रमिक सहयोग नवीनीकृत “दक्षिणपश्चिम में जनजातीय भूमि पर यूएनएम मेटल एक्सपोजर विषाक्तता आकलन (मेटल्स) सुपरफंड बेसिक साइंस रिसर्च एंड ट्रेनिंग प्रोग्राम” (पी42ईएस025589 पीआई: लुईस) में स्पष्ट है। एनआईईएचएस पी30 सेंटर ईएस032755, “पर्यावरण विज्ञान में अनुसंधान को शामिल करने वाला न्यू मैक्सिको इंटीग्रेटिव साइंस प्रोग्राम (एनएम-इंस्पायर)” का नेतृत्व सीएमओ सदस्यों द्वारा किया जाता है। खिलना (निदेशक) और हडसन (उप निदेशक) के साथ शिविर (सीसीपीएस; व्यावसायिक विकास निदेशक)। यह केंद्र एनएम जलग्रहण क्षेत्र में कैंसर के परिणामों सहित पर्यावरण प्रदूषकों के जैविक प्रभावों पर अध्ययन का समर्थन करता है। सीएमओ सदस्य लुओ बायोस्टैटिस्टिक्स और डेटा साइंस कोर के निदेशक हैं। इस केंद्र के माध्यम से, CMO सदस्य Castillo के साथ सहयोग किया शिविर परिभाषित करना vivo में चूहों में अंतर्ग्रहण पॉलीस्टाइरीन या मिश्रित पॉलिमर माइक्रोस्फीयर के ऊतक वितरण; उन्होंने आगे बृहदान्त्र, यकृत और मस्तिष्क में परिवर्तित चयापचय दिखाया (गार्सिया एट अल., एनवायरनमेंटल हेल्थ पर्सपेक्ट. 2024)। Castillo, शिविर और सीएमओ सदस्य In पॉलीस्टाइरीन माइक्रोस्फीयर की फोटोएजिंग सतह के भौतिक रसायन विज्ञान में ऑक्सीडेटिव परिवर्तन का कारण बनती है और वायुमार्ग उपकला विषाक्तता को बढ़ाती है (एल हायेक एट अल., टॉक्सिकोल. साइंस. 2023)। इन और अन्य अध्ययनों ने योगदान दिया कैस्टिलो नया वित्तपोषण (NIEHS R01ES032037)।

सीएमओ सदस्य ज़ू सूक्ष्म पोषक तत्व (जैसे, आयरन) और विषाक्त जोखिम (जैसे, माइक्रोप्लास्टिक) गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सूजन और कैंसर को प्रभावित करने वाले तंत्रों को परिभाषित कर रहे हैं। हाल ही के एक अध्ययन में, ज़ू ने प्रदर्शित किया कि ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर (TFRC) के कोलन-विशिष्ट विलोपन ने कोलोरेक्टल कैंसर की समग्र घटनाओं को काफी हद तक कम कर दिया। उन्होंने दिखाया कि TFRC के विघटन से कोलोनिक आयरन के स्तर और आयरन-निर्भर टैंकिरेज़ गतिविधि में कमी आती है, जिसके कारण अक्ष अवरोध प्रोटीन 2 (AXIN2) का स्थिरीकरण होता है और इसके बाद 𝜷-कैटेनिन/c-Myc/E2F ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर1/DNA पॉलीमरेज़ डेल्टा1 (POLD1) अक्ष का दमन होता है (किम एट अल., एडव. साइंस. 2023)। ज़ू आयरन और प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस में माइलॉयड कोशिकाओं के आणविक तंत्र को समझने के लिए भी काम कर रहे हैं। हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, उन्होंने प्रदर्शित किया कि माइलॉयड फेरिटिन हेवी चेन (FTH1) कोलाइटिस और कोलाइटिस से जुड़े कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) के लिए आवश्यक है, जो अतिरिक्त आयरन की स्थिति में STAT3 सिग्नलिंग सक्रियण को बनाए रखने के माध्यम से होता है (लियू एट अल., इन्फ्लेम. बाउल डिस. 2023)।

उद्देश्य 2: जीनोम विनियमन: उन तंत्रों और मार्गों को परिभाषित करना जिनके द्वारा कैंसर कोशिकाओं में जीनोम स्थिरता, एपिजेनेटिक परिवर्तन और ट्रांस्क्रिप्शनल विनियमन बाधित होते हैं।  इस लक्ष्य से संबंधित सीएमओ सदस्यों द्वारा महत्वपूर्ण प्रगति की गई। सीएमओ सदस्य रास एडेनोइड सिस्टिक कार्सिनोमा (एसीसी) की ओर ले जाने वाली आणविक घटनाओं को समझना, लार ग्रंथि ट्यूमर का दूसरा सबसे आम प्रकार है जो लैक्रिमल ग्रंथि, स्तन और त्वचा जैसे अन्य ऊतकों में भी उत्पन्न हो सकता है। प्राथमिक लार ग्रंथि एसीसी रोगी के नमूनों का उपयोग करते हुए, उनके काम ने कई महत्वपूर्ण परिणाम दिए हैं जिन्होंने एसीसी ट्यूमर के बारे में हमारी समझ को नया रूप दिया है। सीएमओ सदस्यों के साथ हाल ही में सहयोग में कांग और ली और दो अन्य एनसीआई कैंसर सेंटर (एमडी एंडरसन, ह्यूस्टन TX और सिल्वेस्टर कैंसर सेंटर, मियामी, FL) के साथ, टीम ने सबसे खराब रोगनिदान वाले रोगियों की पहचान करने के लिए एक नए आणविक बायोमार्कर की रिपोर्ट की (ब्रेयर एट अल., कैंसर 2023)। इस कार्य ने नेस के R01 (NIDCR R01DE023222) के प्रतिस्पर्धी नवीनीकरण का भी समर्थन किया।

सीएमओ सदस्य माओ कैंसर जीनोम में डीएनए क्षति (जैसे, यूवी फोटोलेसन) और डीएनए मरम्मत के प्रभाव उत्परिवर्तन वितरण को प्रभावित करने वाले तंत्रों को परिभाषित कर रहा है। हाल ही के एक अध्ययन में, माओ ने डीएनए में दुर्लभ 6-4 फोटोप्रोडक्ट्स (6-4PP) और एटिपिकल थाइमिडीन-एडेनिन (TA) फोटोप्रोडक्ट्स के यूवी एक्सपोजर-प्रेरित गठन को मैप किया। काम से पता चला कि क्रोमेटिन-बाउंड प्रोटीन इन फोटोप्रोडक्ट्स के गठन को अधिक सामान्य यूवी-प्रेरित साइक्लोब्यूटेन पाइरीमिडीन डिमर (CPD) घावों से अलग तरीके से महत्वपूर्ण रूप से बदल देते हैं। इसके अलावा, अध्ययन से पता चला कि 6-4PP हॉटस्पॉट यूवी उत्परिवर्तन को बढ़ावा देते हैं (बोहम एट अल।, प्रोक. नेटल. एकेड. साइ. 2023)।  माओ ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (TC-NER) के आणविक तंत्र को समझने के लिए भी काम कर रहा है, जो ट्रांसक्रिप्शन रुकावट से निपटने वाला एक अनूठा मरम्मत मार्ग है (होग एट अल. एनवायरन, मोल. म्यूटेजेन. 2024)। एक नया NCI अनुदान इस परिकल्पना की जांच कर रहा है कि TC-NER आरंभ कारक, कॉकेन सिंड्रोम B (CSB) प्रोटीन, DNA क्षति-रोक RNA पॉलीमरेज़ II (Pol II) से जुड़ता है और Pol II से बढ़ाव कारक Spt4-Spt5 को बाहर निकालता है, जिससे Pol II ट्रांसक्रिप्शन से DNA मरम्मत में बदल जाता है (NCI R01CA273458)।

टॉमकिंसन कैंसर कोशिकाओं में डीएनए प्रतिकृति और मरम्मत में असामान्यताओं का फायदा उठाने के लिए डीएनए लाइगेज अवरोधक विकसित करने के अनुवादात्मक लक्ष्य के साथ गैर-घातक और कैंसर कोशिकाओं में डीएनए प्रतिकृति और मरम्मत के तंत्र और विनियमन पर केंद्रित अपने अध्ययन जारी रखते हैं। कैंसर और गैर-घातक कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन पर माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए लाइगेज III को बाधित करने के विभिन्न प्रभावों की जांच करने वाले डॉ. वैन हाउटन (पिट्सबर्ग विश्वविद्यालय) के साथ चल रहे अध्ययनों ने एक सफल अनुदान नवीनीकरण (NIEHS R01 ES012512-17, टॉमकिंसन पीआई) सीएमओ सदस्य सहयोगियों के साथ, मैंडेल और सल्ल्मिरइससे पहले, डॉ. मधुसूदन (नॉटिंघम विश्वविद्यालय) के साथ मिलकर, टॉमकिंसन ने डिम्बग्रंथि के कैंसर में एक रोगसूचक संकेतक और संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में डीएनए लाइगेज I की पहचान की थी। डीएनए प्रतिकृति में डीएनए लाइगेज I की अच्छी तरह से स्थापित भूमिका को देखते हुए, टॉमकिंसन ने आनुवंशिक और रासायनिक प्रेरित डीएनए लाइगेज I की कमी के प्रभावों की जांच की है। इन अध्ययनों से पता चला है कि डीएनए लाइगेज I की अनुपस्थिति में नव संश्लेषित डीएनए के साथ प्रोटीन संबंध में उल्लेखनीय रूप से कुछ बदलाव होते हैं (भंडारी एट अल., विज्ञान रिपोर्ट 2023) और डीएनए लाइगेज I के रासायनिक अवरोध का आनुवंशिक निष्क्रियता की तुलना में प्रतिकृति कांटे पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है। सह-I के साथ एक नया NCI अनुदान (NCI R01 CA276837) लेस्ली (सीटी) और सीएमओ सदस्य स्टीनकैम्प और सल्ल्मिर डिम्बग्रंथि के कैंसर में डीएनए लाइगेज I अवरोधकों की गतिविधि का मूल्यांकन किया जा रहा है। टॉमकिंसन हाल ही में वित्त पोषित DoD अनुदान (W81XWH2210754, लेस्ली PI) पर सह-अन्वेषक हैं, जिसका नेतृत्व लेस्ली (सीटी) उन्नत एंडोमेट्रियल कैंसर में पी53 पुनर्सक्रियन के प्रभावों को निर्धारित करने के लिए। टॉमकिंसन अनुदान पर सह-अन्वेषक भी हैं (एनसीआई यू01 सीए232505; बेलिंस्की पीआई) का उद्देश्य यह निर्धारित करना है कि क्या वायुजनित विषाक्त पदार्थों के कारण क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत करने की क्षमता फेफड़ों के कैंसर का पूर्वानुमान है।

सीएमओ सदस्य पंखा और झील के साथ सहयोग किया टॉमकिंसन कॉकेन सिंड्रोम प्रोटीन बी (सीएसबी), एक एटीपी-निर्भर क्रोमेटिन रीमॉडेलर, ऑक्सीडेटिव डीएनए घावों की मरम्मत में पॉली (एडीपी-राइबोज) पॉलीमरेज़ I (PARP1) के साथ कैसे सहयोग करता है, इस बारे में नई अंतर्दृष्टि की रिपोर्ट करने के लिए। उन्होंने दिखाया कि PARP1 और PARP2 ऑक्सीडेटिव रूप से क्षतिग्रस्त डीएनए में CSB की भर्ती को बढ़ावा देते हैं। CSB, बदले में, XRCC1 और हिस्टोन PARylation फ़ैक्टर 1 (HPF1) की भर्ती में योगदान देता है, और PARP1 और PARP2 द्वारा मध्यस्थता वाले सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर (SSBR) को विनियमित करने के लिए हिस्टोन PARylation को बढ़ावा देता है। उनका काम इंगित करता है कि CSB-मध्यस्थ SSBR मुख्य रूप से सक्रिय रूप से प्रतिलेखित डीएनए क्षेत्रों में होता है, जिससे यह संभावना बढ़ जाती है कि SSBR प्रतिलेखन स्थिति के आधार पर विभिन्न तंत्रों द्वारा निष्पादित होता है पंखा और झील वर्तमान में डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में प्रतिलेखन-संबंधी एकल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर (टीए-एसएसबीआर) के महत्व का परीक्षण करने और कैंसर चिकित्सा के लिए इस प्रक्रिया को लक्षित करने की क्षमता का आकलन करने के लिए दो अनुदानों का लाभ उठा रहे हैं (एनसीआई पी50सीए265793 उप-परियोजना; एनसीआई आर21सीए286210)।

बेलिंस्कीहै अनुसंधान अनुवाद विज्ञान के अंतःविषय कार्यक्रमों को नियोजित करता है जो मुख्य रूप से एपिजेनेटिक्स और फेफड़ों के कैंसर और वैकल्पिक निकोटीन युक्त उत्पादों और स्वास्थ्य प्रभावों पर केंद्रित है। CMO सदस्य के साथ काम करते हुए, टेललेज़, उन्होंने दिखाया कि सुगंधित ई-सिगरेट उत्पाद एरोसोल ने ट्रांसक्रिप्टोम और मेथिलोम (टेलेज़ एट अल., लंग कैंसर 2023) के पुनर्प्रोग्रामिंग के माध्यम से मानव ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं के परिवर्तन को प्रेरित किया।

उद्देश्य 3: कोशिकीय संकेतन और ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण: यह निर्धारित करना कि कैंसर के प्रारंभ और प्रगति के दौरान तथा ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में कोशिका संकेतन मार्ग, कोशिकीय गतिविधियां और कोशिका-कोशिका अंतःक्रियाएं किस प्रकार परिवर्तित होती हैं।  सीएमओ सदस्य स्टीनकैंप, हडसन, नेस और वांडिंगर-नेस, के सहयोग से Pankratz (सीसीपीएस) और एडम्स (सीटी), ने प्रदर्शित किया कि मानव CD34+ कॉर्ड ब्लड-व्युत्पन्न हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं से जुड़े और रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ्ट्स (PDXs) वाले मानवकृत चूहे डिम्बग्रंथि के कैंसर के रोगियों के लिए बताए गए प्रतिरक्षा ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट की तरह एक प्रतिरक्षा ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट स्थापित करते हैं (स्टीनकैंप एट अल., कैंसर रिसर्च कम्युनिकेशन 2023)। यह मानवकृत मॉडल PDX वृद्धि का समर्थन करता है जो प्राथमिक ट्यूमर की आनुवंशिक विविधता को बनाए रखता है और मानव माइलॉयड और टी सेल घुसपैठ के साथ प्रतिरक्षा ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट बनाने के अतिरिक्त लाभ के साथ मूल ट्यूमर आकृति विज्ञान का उदाहरण देता है। ये मॉडल प्रतिरक्षा कोशिका भर्ती, कैंसर कोशिका/प्रतिरक्षा कोशिका अंतःक्रियाओं और नवीन उपचारों की अधिक नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक जांच की सुविधा प्रदान करेंगे। वास्तव में, एडम्स (सीटी) ने इस मॉडल को "डिम्बग्रंथि ट्यूमरोजेनेसिस में डीएनए मरम्मत क्षमता के साथ एस्ट्रोजन की बातचीत का पायलट अध्ययन" नामक परियोजना में शामिल किया, जिसे ग्रेटर सिनसिनाटी के ओवेरियन कैंसर एलायंस द्वारा वित्त पोषित किया गया है। इस मॉडल का उपयोग भी किया जा रहा है सर्दा (सीटी) सदस्य एक सहयोगी एनसीआई अनुदान (10%ile पर) के साथ स्टीनकैम्प.

1. लिडकेरिसेप्टर टायरोसिन किनेस और इम्यूनोरिसेप्टर्स (डी. लिडके एट अल., कैंसर (बेसल) 2023) द्वारा सिग्नलिंग के आणविक तंत्र की जांच करने के लिए बायोफिजिकल और फंक्शनल रीड-आउट के साथ उच्च-रिज़ॉल्यूशन माइक्रोस्कोपी और सिंगल मॉलिक्यूल ट्रैकिंग का उपयोग करता है। एक नया नवीनीकृत MIRA अनुदान (NIGMS 2R35 GM126934) डी. लिडके प्रयोगशाला की प्रारंभिक सिग्नलिंग घटनाओं की गतिशीलता की जांच को निधि देता है जिसे पारंपरिक जैव रासायनिक (जनसंख्या-आधारित) तकनीकों का उपयोग करके प्राप्त नहीं किया जा सकता है। केंद्रीय लक्ष्य एक अनूठा टूलबॉक्स विकसित करना है जिसमें अत्याधुनिक माइक्रोस्कोपी विधियाँ, बायोफिजिकल और फंक्शनल रीड-आउट शामिल हैं, एक एकीकृत दृष्टिकोण में यह व्यापक चित्र प्रदान करने के लिए कि कैसे प्रोटीन-प्रोटीन गतिशीलता इम्यूनोरिसेप्टर्स और ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर्स के डाउनस्ट्रीम में टायरोसिन किनेस सिग्नलिंग को नियंत्रित करती है। डॉ. लेमन (येल कैंसर बायोलॉजी इंस्टिट्यूट) के साथ चल रहे MPI अनुदान में, डी. लिडके और सीएमओ सदस्य के. लिडके ईजीएफआर का प्रत्येक डोमेन रिसेप्टर ऑलिगोमेराइजेशन और सेल झिल्ली में रिसेप्टर प्रसार की दर में किस तरह योगदान देता है, इसकी जांच करने के लिए सिंगल-पार्टिकल ट्रैकिंग (एसपीटी) और फोर्स्टर रेजोनेंस एनर्जी ट्रांसफर इमेजिंग का इस्तेमाल किया। हालांकि ईजीएफआर का बाह्य क्षेत्र रिसेप्टर डिमराइजेशन को चलाने के लिए पर्याप्त है, लेकिन उन्होंने पाया कि एसपीटी द्वारा देखी गई ईजीएफ-प्रेरित ईजीएफआर मंदी के लिए उच्च-क्रम ऑलिगोमेराइजेशन की आवश्यकता होती है-जब यह एक सक्रिय संरचना को अपनाता है तो आंशिक रूप से इंट्रासेल्युलर टायरोसिन किनेज डोमेन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। ये निष्कर्ष महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे ईजीएफ सिग्नलिंग में शामिल उच्च-क्रम ईजीएफआर असेंबली के लिए आवश्यक इंटरैक्शन में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं (मुदुम्बी एट अल।, सेल रेप। 2024)।

ओज़्बुन ऑन्कोजेनिक ह्यूमन पेपिलोमावायरस (एचपीवी) से संक्रमित तीन आयामी ऊतक मॉडल में एफडीए-स्वीकृत एमईके अवरोधकों के एंटीवायरल प्रभावों को प्रदर्शित करने वाले कार्य को एचपीवी ट्यूमरोजेनेसिस के म्यूरिन प्रीक्लिनिकल मॉडल में विस्तारित किया गया। सीएमओ सदस्य के साथ सहयोग करना कांग, टीम ने महत्वपूर्ण एंटीवायरल प्रभाव दिखाए जो माउस मॉडल में ट्यूमर प्रतिगमन को बढ़ावा देते हैं (लूना एट अल., एंटीवायरल रेस. 2023), और उन्हें सहयोग करने के लिए एक नया अनुदान प्राप्त हुआ मैककोन्विले (सीटी) और डॉ. स्पर्जन (विस्कॉन्सिन विश्वविद्यालय, कार्बोन सीसीसी) के साथ मिलकर एचपीवी प्रीकैंसर (एनआईएआईडी आर21 एआई176571) के दो माउस मॉडल में सामयिक एमईके अवरोधकों को तैयार करने और उनका परीक्षण करने के लिए काम किया है। इस परियोजना के प्रारंभिक डेटा आशाजनक लग रहे हैं और अगला कदम आईआईटी के लिए एफडीए जांच नई दवा की मंजूरी की मांग करना होगा जिसका उद्देश्य एचपीवी-प्रेरित प्रीकैंसर वाले रोगियों का इलाज करना है।

हाल ही में भर्ती, पलानीसामी, आरएनए-बाइंडिंग प्रोटीन (आरपीबी) और मौखिक कैंसर मॉडल में जीन अभिव्यक्ति पैटर्न में उनके योगदान का अध्ययन करता है। विशेष रूप से, इस कार्य ने आरबीपी हूआर और एफएक्सआर1 के आणविक कार्य और मौखिक उपकला होमियोस्टेसिस और कैंसर की प्रगति में उनकी भूमिका को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति प्रदान की है। एक हालिया अध्ययन में पाया गया कि ट्रांसजेनिक हूआर नॉकआउट (केओ) कार्सिनोजेन प्रेरित कैंसर मॉडल में मौखिक ट्यूमर बनाने में विफल रहा। हूआर-केओ ट्यूमर में कम सीडी4+सीडी25+फॉक्सपी3+ विनियामक टी कोशिकाएं, अधिक सीडी8+ टी कोशिकाएं और एक छोटा ट्यूमर वॉल्यूम दिखाई दिया, जो दर्शाता है कि हूआर मौखिक कैंसर की प्रगति के दौरान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम कर सकता है। हूआर केओ जानवरों में डब्ल्यूटी ट्यूमर-असर वाले चूहों की तुलना में कम ट्रेग और उच्च आईएफएन स्तर थे, जो कैंसर विरोधी कार्रवाई का सुझाव देते हैं। अंत में, HuR अवरोधक पाइर्विनियम पामोएट ने CD8+ की तुलना में CD4+ घुसपैठ को बढ़ाकर ट्यूमर के बोझ को कम किया, जिससे कैंसर विरोधी प्रभाव का सुझाव मिला और एक नया HNSCC उपचार पेश किया (मजूमदार एट अल., ओरल ऑन्कोल रेप. 2024)। पालानीसामी यह भी पाया गया कि प्रोटीन मिथाइलट्रांसफेरेज़ PRMT5 RNA-बाइंडिंग प्रोटीन, FXR1 के आर्जिनिन मिथाइलेशन की प्रक्रिया में एक भूमिका निभाता है, जो बदले में इसकी RNA-बाइंडिंग क्षमता को बढ़ाता है। R-मिथाइलेशन की प्रक्रिया FXR1 की स्थिरता को बढ़ाती है और मौखिक कैंसर कोशिकाओं में जीन की अभिव्यक्ति को सुगम बनाती है (विजयकुमार एट अल., न्यूक्लिक एसिड्स रिसर्च 2024)। इन निष्कर्षों से इस बात की नई समझ विकसित हुई कि कैसे RBPs का एक नेटवर्क पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल जीन गतिविधि की मध्यस्थता करता है जो जैविक कार्यों में भाग लेता है और mRNA, miRNA, लंबे गैर-कोडिंग RNA और प्रोटीन को लक्षित करता है।

मार्चेटी प्रयोगशाला द्वारा हाल ही में खोजे गए परिसंचारी ट्यूमर कोशिकाओं (सीटीसी) के बड़े/छोटे सबयूनिट्स (आरपीएल/आरपीएस) जीन हस्ताक्षर के राइबोसोमल प्रोटीन की आगे की जांच कर रहा है जो सीधे मेलेनोमा मस्तिष्क मेटास्टेसिस (एमबीएम) की शुरुआत से संबंधित है। एमबीएम के सीटीसी आरपीएल/आरपीएस जीन हस्ताक्षर की खोज प्रासंगिक है क्योंकि राइबोसोमल संरचना में परिवर्तनशीलता के परिणामस्वरूप एक "ऑन्को-राइबोसोम" उत्पन्न होता है जो ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग मार्गों को संशोधित करके अनुवाद, कोशिका प्रसार और ट्यूमरजनन को बढ़ाता है। इससे पता चलता है कि सेल ट्रांसलेशनल मशीन में सीटीसी-संबंधित पूर्वानुमान को परिष्कृत करने वाले जीन अभिव्यक्ति के नियमन की एक और परत हो सकती है। राइबोसोम बायोजेनेसिस आरपीएल/आरपीएस प्रोटीन ये निष्कर्ष क्लिनिक में अनुवाद के लिए मार्ग प्रदान करते हैं और मेलेनोमा रोगी देखभाल, विशेष रूप से एमबीएम में सुधार के लिए चिकित्सीय एजेंटों के विकास के लिए मंच तैयार करते हैं। इस विचार पर आगे बढ़ते हुए, के सहयोग से तौफीक (सीटी), उन्होंने विशिष्ट राइबोसोमल प्रोटीन की पहचान की जो सीटीसी के माध्यम से एमबीएम और एक्स्ट्राक्रैनियल मेटास्टेसिस को संचालित करते हैं। सेलुलर ट्रांसलेशन और प्रसार के दोहरे लक्ष्यीकरण ने उच्च आरपीएल/आरपीएस अभिव्यक्ति वाले आक्रामक सीटीसी उपसमूहों के मेटास्टेसिस को रोका। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने मेलेनोमा-सीटीसी-व्युत्पन्न क्लोन (बोले एट अल., कैंसर (बेसल) 2023) में बिगड़ा हुआ अनुवाद के दौरान रोगी-व्युत्पन्न मेलेनोमा सीटीसी और परिवर्तित कार्बोहाइड्रेट चयापचय के एक नए वास्तविक समय के चयापचय प्रवाह विश्लेषण की रिपोर्ट की।